Точечные мутации в экзонных областях генов глобина ведут к образованию гемоглобинов с измененной функцией

Варианты аминокислотной последовательности цепей глобина наблюдаются примерно у каждого шестисотого человека. В какой мере замены аминокислот сказываются на структуре и функции гемоглобина зависит от типа замещения аминокислот(например, замена аминокислоты с гидрофобными свойствами гидрофильной аминокислотой), или расположения заменяемой аминокислоты в структуре белка (на поверхности или внутри молекулы). Аномалии гемоглобина наследуются аутосомально рецессивным путем. Гетерозиготные носители, которые имеют половину нормальных и половину патологических гемоглобинов обычно имеют достаточное количество нормального гемоглобина для снабжения кислородом ткани, в то время как у гомозиготных носителей наблюдаются тяжелые анемии и во многих случаях наступает смерть. Аномальные гемоглобины обозначаются большими буквами алфавита или по клинической картине, местности или имени пациентов, с которыми связано первое описание(см табл 14-17). Мутации обычно описываются либо указанием на место в ДНК (например. ГАГ— ГТГ) или в белке(b⁶ ГЛУ — > ВАЛl или ГЛУ6ВАЛ), что означает замену остатка глутаминовой кислоты в положении 6 b цепи валиловым остатком.

Табл 14-20. Генетически обусловленные нарушения последовательности аминокислот гемоглобина (известно около 300 вариантов)

У гомозиготных форм серповидноклеточной болезни наблюдают в периферический и следовательно с низким содержанием кислорода крови появление серповидно клеточных эритроцитов, который склонны к гемолизу. С конца сороковых годов ХХ столетия известно, что пациенты с серповидноклеточной болезнью имеют гемоглобин с измененной электрофоретической подвижностью. Молекулярная причина дефекта, тем не менее, выяснилась после доказательства, что различие связано с заменой аминокислоты в b цепи: пептиды трипсинового гидролизата гемоглобина после разделения электрофорезом и хроматографией давали характерные пятна, названные исследователями «отпечатками пальцев (fingerprints)». При сравнении передвижения трипсиновых пептидов нормального гемоглобина с пептидами полученными из гемоглобина больного серповидноклеточной анемией оказалось, что один пептидный фрагмент отличался своей подвижностью. Исследование этого фрагмента, октапептида b-цепи показало, что он, в отличие от пептида HbА, имел остаток валина вместо глутаминовой кислоты.

Эта замена гидрофильной аминокислоты гидрофобной и послужила основой измененной электрофоретической подвижности HbS. После выяснения первичной структуры гемоглобина к началу 60ых годов было твердо установлено, что дефект в положении 6 b- цепи HBS (a2b2^{6ГЛУà ВАЛ}) лежит в области, которая находится на поверхности молекулы гемоглобина. Это замещение вызвано заменой пуринового основания в кодоне (ГАГ), на кодон для валина (ГТГ). Присоединение кислорода в серповидноклеточном гемоглобине не нарушается, однако эритроциты, содержащие этот гемоглобин обладали особой наклонностью принимать форму серпа в периферической крови. Причина образования серповидных клеток связана с агрегацией молекул HbS. Преимущество отбора гетерозиготного носителя основывается на том, что в эритроцитах с HbS малярийные плазмодии не выживают.