Клиническая картина. ХЛЛ чаще всего начинается исподволь, на ранних этапах прогрессирует очень медленно

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь, на ранних этапах прогрессирует очень медленно. Поводом обращения к врачу являются изменения в анализах в крови, сделанных по различным поводам. К этому времени уже можно определить увеличение лимфатических узлов. Чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфоузлы. Они имеют тестоватую консистенцию, мелкие, подвижные, неспаянные между собой и окружающими тканями, безболезненные при пальпации. При прогрессировании заболевания увеличиваются лимфоузлы брюшной полости, выявленные при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Медистинальные лимфоузлы увеличиваются редко и незначительно. Размеры увеличенных лимфоузлов могут быть от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Иногда они сливаются между собой, образуя конгломераты, сдавливая и оттесняя соседние органы. Чаще это имеет место в брюшной полости.

Увеличение селезенки, как правило, следует за увеличением лимфоузлов. Увеличенной селезенки без увеличенных лимфоузлов при ХЛЛ не бывает.

Увеличение печени наблюдается не часто и обычно позже, чем увеличение селезенки. Значительные размеры характерны для пролимфоцитарного В-ХЛЛ.

Картина крови при первом обращении к врачу довольно изменчива, но значительный лейкоцитоз (более 100 x 10⁹/л) с выраженным лимфоцитозом (90-95%) указывает на длительное течение заболевания и с годами его величина может достигать огромных цифр- 500-1000 x 10⁹/л. В крови преобладают зрелые лимфоциты, может быть 3-5% пролимфоцитов. Уровень гемоглобина, число эритроцитов на раннем этапе заболевания остаются нормальными, при высоком лейкоцитозе снижаются в следствии вытеснения здоровых ростков и присоединении аутоиммунных осложнений. При ХЛЛ процент нейтрофилов снижен.

При пункции костного мозга на ранних этапах содержание лимфоцитов небольшое (40-50%), при высоком лейкоцитозе – лимфоциты составляют 95-98% всех клеток костного мозга.

В биохимических анализах крови со временем выявляется гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. Снижается количество иммуноглобулинов G, A, M.

С течением развития заболевания пациенты жалуются на слабость, утомляемость, резкую потливость.

Темпы развития болезни с нарастанием лейкоцитоза, лимфоузлов, селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. В ряде случаев болезнь неуклонно прогрессирует и продолжительность жизни составляет 4-5 лет. У 15-20% пациентов клинические и гематологические признаки болезни долгие годы (15-20 лет) остаются минимальными. Периферические лимфоузлы при этом увеличены незначительны, печень и селезенка не увеличены. При этой «застывшей» форме ХЛЛ продолжительность жизни не зависит от наличия данной болезни.

В большинстве клинических случаев ХЛЛ признаки прогрессирования появляются на 2-3 году заболевания. На фоне лечения продолжительность составляет 70 лет. Отмечаются редки случаи спонтанных ремиссий, описано 25 случаев.

Аутоиммунные осложнения(АИ) при ХЛЛ

АИ осложнения при ХЛЛ возникают чаще, чем при других лимфопролиферативных заболеваниях. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается у 10-25 % больных; как правило, в стадию развернутой клинико-гематологической картины. Аутоиммунный гемолиз развивается постепенно и анемия выражена незначительно; при отсутствии заметного ретикулоцитоза крови. Но иногда АИГА проявляется сразу гемолитическим кризом: желтушное окрашивание кожи, темная моча, повышение температуры тела, увеличением цифр непрямого билирубина в сыворотке крови.

Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, относятся к классу IgG и только в 10% случаев- к классу IgM.

Значительно реже (1%) у больных ХЛЛ развивается парциальная красно-клеточная аплазия (ПКА). Проявляется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 20-25%, отстутствие ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге.

Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА у 2-3% больных ХЛЛ, но представляет большую опасность для жизни в связи с возможными кровотечениями.

Редким аутоиммунным осложнением при ХЛЛ является паранеопластическая пузырчатка; впервые описанная в 1990 году Anhatt и соавторами. Ими же доказана аутоиммунная ее природа. В клинической картине преобладающими являются поражение кожи и слизистых; напоминающие многоформную эритему. Отмечаются участи утолщения слизистой ротовой полости, эрозии. Такие же изменения можно найти на слизистой глотки, пищевода, трахеи. В тканях обнаруживается IgG.

Лечение аутоиммунных осложнений включает кортикостероиды 1 мг/ кг веса, циклоспорин А, макбтерру, плазмоферез, лечение ХЛЛ.

Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при ХЛЛ. Несомненна роль CD⁵⁺-лимфоцитов, продуцирующих аутореактивные иммуноглобулин М-антитела и нарушений соотношения популяций T-лимфоцитов, приводящее к выработке антиэритроцитарных антител.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ.

Инфекционные осложнения на протяжении болезни развиваются у 75-80% больных. Они имеют склонность к тяжелому течению, и в большинстве случаев являются непосредственной причиной смерти больного. Наиболее часто возникают инфекции в органах дыхания. Это бронхиты, пневмонии, плевриты. Пневмонии часто распространяются на оба легких, имеют бактериально-грибковую природу.

Довольно часты инфекции мочевыводящей системы, кожного покрова, с развитием гнойников и сепсиса. Часто развивает Herpes zoster, и появление его, возможно связано с дефицитом интерферона, поскольку при ХЛЛ способность лимфоцитов к его выработке снижена. Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть на любой стадии заболевания, но гораздо чаще у больных в развернутую стадию заболевания.

Повышенная частота инфекций при ХЛЛ обусловлена многими факторами, но главную роль по мнению многих ученых играет гипогаммаглобулинемия. Частота ее возрастает по мере прогрессирования заболевания и через 7-8 лет выявляется у 70% больных. Причины гипогаммаглобулинемии до конца не ясны. Могут иметь значение нарушение функции В-лимфоцитов и нарушение в соотношении Т-хелперов и и супрессоров.

Вторые опухоли при ХЛЛ

Развитие вторых опухолей при ХЛЛ связывают со снижением иммунокомпетентности. Наиболее повышен риск развития рака кожи, меланомы, саркомы Капоши, рака гортани, легких, желудка, мочевого пузыря. Это было подтверждено данными исследования SEER (США) на 16367 больных ХЛЛ с 1973-1996 гг.

Стадирующие системы на основе классификации K. Rai и J. Binet.

Существует две классификации, отражающие течение ХЛЛ и делящие его не стадии в зависимости от клинически проявлений.

1. По Rai

2. По Binet

В основу классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, степень угнетения здоровых ростков кроветворения. Однако классификации не позволяют прогнозировать течение заболевания. Были предприняты попытки выявить простые прогностические признаки. Одним из таких признаков является время удвоения абсолютного числа лимфоцитов не зависимо от общего количества лейкоцитов, за 12 месяцев. Это плохой прогностический признак. Более длительный период удвоения согласуется с хорошим прогнозом. Факторами плохого прогноза являются также: диффузная инфильтрация костного мозга, абсолютное число лимфоцитов более 50 х 10⁹/л, множественные или комплексные хромосомные аберрации.

Стадии ХЛЛ по Воробьеву:

Начальная: лейкоцитоз 40-50*109/л, интоксикации нет. Формула крови нормальная, нет инфекции. Нет показаний к лечению.

Развернутая: лейкоцитоз выше 40-50*109/л и нарастает помесячно; слабость, потливость.

Терминальная: саркомный рост лимфоузлов, чаще одной из групп лимфоузлов, либо появление бластоза в крови и костном мозге и угнетением других ростков кроветворения, анемия, тромбоцитопения, истощение, снижение уровня иммуноглобулинов; инфекционные осложнения. Лимфоузлы очень быстро растут, каменистой плотности, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывают отек и болевой синдром. Упорная гипертермия может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса (цитостатики). При ХЛЛ возможно возникновение туберкулезной инфекции, тяжелой почечной недостаточности, олиго- и анурии, вследствие инфильтрации паренхимы почек опухолевыми клетками.

Клинические формы ХЛЛ

I. Доброкачественная – медленнопрогрессирующая, характеризуется длительным течением, медленным нарастанием числа лейкоцитов и лимфоидной метаплазии. В течение несколких лет сохраняется компенсированное состояние.

II. Прогрессирующая – классическая, характеризуется быстрым нарастанием (месяцами) клинических и гематологических изменений.

III. Абдоминальная – характеризуется доброкачественным течением, рост опухоли ограничен лимфатическими узлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка, незначительно увеличены лимфоузлы шеи.

Выделяют более редкие формы ХЛЛ (ВОЗ 2003)

Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает месяцы. Лимфоузлы в норме. Селезенка большая! Тип роста опухоли в костном мозге – диффузный. Дифференциальный диагноз с лимфоцитомой селезенки при которой в костном мозге - очаговый рост (метастазы), а опухолевые клетки не экспрессируют антиген CD5. В лечении главное спленэктомия.

Опухолевая форма. Характерны очень большие конгломераты лимфоузлов, плотные. Первые – шейные и подмышечные. Резко увеличены глоточные миндалины. Затем увеличиваются паховые, забрюшинные. Лейкоцитоз 250х10⁹/л нарастает недели, месяцы. Тип роста опухоли в костном мозге и лимфоузлах – диффузный.

Лечение – отличное от других программа СОР Chop – быстрый эффект. Затем флударабин + циклофосфан.

Костномозговая форма. Впервые выделена в 1937 году. E.Storti. Очень редкая форма. Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином; почти полностью вытесняющий нормальный костный мозг. Быстро прогрессирующая панцитопения. Лимфоузлы и селезенка не увеличены.

Пролимфоцитарная форма. Лейкоцитоз невысокий, пролимфоциты в крови. Селезенка увеличена. Умеренный лимфоцитоз. Этой форме В – клеточного ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция IgM, но CD23 отсутствует.