Комбинированная терапия с фибратами

К настоящему времени имеются лишь единичные данные по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с фибратами, в соответствии с которыми комбинация Инеджи (эзетимиб 10/симвастатин 20 мг в одной таблетке) с фенофибратом 160 мг позволяет снизить уровень ТГ до 50%, ХС-ЛНП на 45,8% и повы­сить уровень ХС-ЛВП на 18,7%.

Плейотропные (нелипидные) эффекты эзетимиба пока мало изучены. В литературе есть указания, что эзетимиб усиливает влияние статинов на уровень С-реактивного белка.

Доказательная база применения фиксированной ком­бинации эзетимиба/симвастатина (Vytorin®, Inegy®, Schering-Plough/MSD, Сингапур)

Эзетимиб достаточно хорошо изучен в клиничес­ких исследованиях П-Ш фазы, которые показали хорошую эффективность и переносимость этого пре­парата в комбинированной терапии со статинами.

Для изучения фиксированной комбинации эзетрол 10 мг/симвастатин 10-80 мг был запланирован ряд ран­домизированных исследований с «твердыми» конеч­ными точками (ENHANCE, SEAS, SHARP, IMPROVE-IT). К настоящему времени завершены исследования ENHANCE и SEAS.

Весной 2007 года были опубликованы результаты первого исследования по комбинированной терапии ENHANCE. Это было исследование у 720 больных с семейной ГХС, которые после рандомизации получа­ли лечение эзетимибом 10 мг/симвастатином 80 мг или монотерапию симвастатином 80 мг с плацебо в тече­ние 24 месяцев. К концу исследования достоверной разницы по ТИМ между исследуемыми гуппами полу­чено не было. Переносимость монотерапии симваста­тином и комбинированной терапии эзетимиб/симвас-татин была хорошей. С учетом того, что исследование EN HANCE было спланировано и проведено на неболь­шом количестве пациентов с СГХС (особая популя­ция) и было ориентировано на «суррогатную» (проме­жуточную) конечную точку — ТИМ, большинство экспертов считают, что до окончательных выводов необходимо подождать результатов другого крупного исследования IMPROVE-IT, в котором будет оцени­ваться влияние комбинированной терапии эзетими-бом/симвастатином на частоту развития ССО и смерт­ности.

В исследовании SEAS изучали влияние комбини­рованной терапии (эзетимиб 10 мг/симвастатин

40 мг) по сравнению с плацебо на частоту развития больших коронарных событий в течение 4-х лет у 1873 больных с аортальным стенозом. Комби­нированная терапия позволила добиться снижения уровня ХС-ЛНП на 61% (абсолютное снижение на 2 ммоль) (!) и снижения частоты ишемических собы­тий на 22%, вместе с тем достоверной разницы между группами по первичным конечным точкам получено не было. Лечение переносилось хорошо, в группе активной терапии было несколько больше случаев рака (9,9% против 7,0% на плацебо). Отдел по клиническим и эпидемиологическим исследова­ниям в Оксфорде CTSU провел независимый анализ по количеству случаев рака в двух исследованиях, в которых применялась фиксированная комбинация эзетимбаистатина(8ЕА8, IMPROVE-IT). Оказалось, что количество выявленных случаев рака в группе активной терапии и контроля было практически одинаковым и статистически не различалось (313 в группе активного лечения и 326 случаев в группе контроля). Кроме того, не было выявлено повыше­ния случаев какого-либо специфического рака или его локализации.

Особенности применения эзетимиба у отдельных категорий пациентов:

Эзетимиб можно назначать в виде монотерапии для лечения больных с гетерозиготной формой СГХС, которые не переносят в силу различных причин тера­пию статинами.

Эзетимиб можно назначать в комбинации со стати­нами у больных гетерозиготной формой СГХС, если:

• уровень ХС-ЛНП остается высоким (более 2,5 ммоль/л) на фоне максимально высоких доз статинов (симвастатин 80 мг/сут) аторвастатин 80 мг/сут;

• отмечается плохая переносимость высоких доз статинов.

8 января 2009 года Food and Drug Administration (FDA, USA) опубликовало официальное заявление по анализу безопасности исследования ENHANCE. Результаты исследования ENHANCE не меняют пози­цию FDA о том, что повышенный уровень ХС-ЛПН -это риск кардиологических заболеваний и то, что снижение уровня ХС-ЛНП уменьшает риск кардиоло­гических заболеваний. Уровень ХС-ЛНП снизился на 56% у группы, принимавшей Инеджи (эзетрол 10 мг/ симвастатин 80 мг в одной таблетке), и на 39% в группе симвастатина 80 мг/сут (разница достоверна). Позиция FDA заключается в том, что пациенты не должны пре­кращать прием Эзетрола и Инеджи или других медика­ментов, снижающих холестерин, и им следует обра­титься к лечащему врачу в случае возникновения воп­росов по эффективности и безопасности такого лече­ния. Продолжающееся исследование под названием IMPROVE-IT изучает эффективность препарата Инеджи в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых наруше­ний, ишемической болезни и инсульта) в сравнении с применением симвастатина в отдельности. В это мно-

44 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)

гоцентровое исследование включено 18 000 пациентов после ОКС, результаты ожидаются к 2012 году.