Аполипопротеины С

Содержание

1. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России................................................... 6

2. Клинические рекомендации............................................................................................................................................................ 6

3. Липиды и липопротеины плазмы крови...................................................................................................................................... 6

4. Метаболизм липидов и липопротеинов......................................................................................................................................... 8

4.1. Аполипопротеины............................................................................................................................................................ 8

4.2. Липопротеины................................................................................................................................................................ 8

4.2.1. Хиломикроны................................................................................................................................................... 8

4.2.2. Липопротеины очень низкой плотности......................................................................................................... 8

4.2.3. Липопротеины промежуточной плотности..................................................................................................... 9

4.2.4. Липопротеины низкой плотности.................................................................................................................... 9

4.2.5. Липопротеины высокой плотности................................................................................................................. 9

4.2.6 Липопротеин(а)................................................................................................................................................. 9

4.3. Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов........................................ 9

4.3.1 Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза........................................................................................................... 10

4.3.2. (З-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза................................................................................. 10

4.3.3. ЛНП-рецептор................................................................................................................................................ 10

4.3.4. Белок, подобный ЛНП-рецептору................................................................................................................ 10

4.3.5. Другие рецепторы к липопротеинам............................................................................................................. 10

4.3.6. Белки, переносящие липиды.......................................................................................................................... 11

4.3.7. Метаболические взаимоотношения между липопротеинами..................................................................... 11

5. Патогенез атеросклероза............................................................................................................................................................... 11

6. Лабораторная диагностика дислипидемий.................................................................................................................................. 12

6.1. Анализ липидов, нормальные значения, критерии оценки образца......................................................................... 12

6.2. Фенотипирование гиперлипопротеинемий................................................................................................................ 13

6.3. Методы диагностики дислипидемий............................................................................................................................ 14

7. Инструментальная диагностика атеросклероза........................................................................................................................... 14

7.1. Ультразвуковое исследование артерий при гиперхолестеринемии........................................................................ 14

7.1.1. Дисфункция эндотелия.................................................................................................................................. 14

7.1.2. Утолщение комплекса интима-медиа........................................................................................................... 15

7.1.3. Атеросклеротическая бляшка..................................................................................................................... 16

7.1.4. Лодыжечно-плечевой индекс давления........................................................................................................ 16

7.1.5. Рекомендуемая схема ультразвукового исследования артериального русла у пациентов

с нарушениями липидного обмена................................................................................................................ 16

7.2. Определение коронарного кальция и неинвазивная коронарография

с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)............................................................................. 16

7.3. Возможности MP-томографии в диагностике атеросклероза сонных артерий......................................................... 18

7.4. Современные принципы коронарной ангиографии у больных ИБС.......................................................................... 19

8. Липиды как факторы риска атеросклероза.................................................................................................................................. 20

8.1. Международные и российские эпидемиологические исследования........................................................................... 20

8.2. Географические вариации липидов.............................................................................................................................. 20

8.3. Проспективные эпидемиологические исследования................................................................................................... 21

8.4. Основные результаты исследований случай-контроль............................................................................................... 22

8.5.Заключение...................................................................................................................................................................... 22

9. Первичные нарушения липидного обмена................................................................................................................................... 22

9.1. Алгоритмы диагностики СГХС.................................................................................................................................... 23

9.2. ДНК диагностика СГХС............................................................................................................................................... 23

9.3. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии............................................................................................... 23

9.4. Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии............................................................................................. 23

9.5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС.............................................................................................. 24

9.5.1. Дети и взрослые.............................................................................................................................................. 24

9.5.2. Женщины........................................................................................................................................................ 24

9.5.3. Периодичность наблюдения.......................................................................................................................... 24

9.5.4. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с СГХС........................................................ 24

9.5.5. Лечение больных с СГХС.............................................................................................................................. 25

9.5.5.1. Диета............................................................................................................................................. 25

9.5.5.2. Физическая активность............................................................................................................... 25

9.5.5.3. Курение........................................................................................................................................ 25

9.5.5.4. Медикаментозная терапия больных с СГХС............................................................................ 25

9.5.5.5. Радикальные методы лечения тяжелых форм СГХС

(см. главу «Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий»)...................................... 25

9.5.5.6. Медикаментозное лечение больных с СГХС в педиатрической практике............................. 25

10. Вторичные нарушения липидного обмена................................................................................................................................. 25

10.1. Метаболические расстройства.................................................................................................................................... 26

10.1.1. Сахарный диабет 2 типа.............................................................................................................................. 26

10.1.2. Ожирение...................................................................................................................................................... 26

10.1.3. Частичная липодистрофия........................................................................................................................... 27

10.2. Заболевания почек....................................................................................................................................................... 27

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 3

10.2.1. Нефротический синдром.............................................................................................................................. 27

10.2.2. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек........................................ 27

10.3. Заболевания печени и желчного пузыря.................................................................................................................... 27

10.3.1. Жировая болезнь печени............................................................................................................................. 27

10.4. Гормональные воздействия........................................................................................................................................ 27

10.4.1. Синдром поликистозных яичников............................................................................................................ 27

10.4.2. Гипотиреоз.................................................................................................................................................... 28

10.5. Алиментарная дислипидемия, алкоголь, курение........................................................................................ 28

10.6. Сердечно-сосудистые препараты и липиды................................................................................................... 28

11. Немедикаментозное лечение дислипидемий............................................................................................................................. 29

11.1. Диетическая терапия.................................................................................................................................................... 29

11.2. Физическая активность................................................................................................................................................ 30

11.3. Прекращение курения.................................................................................................................................................. 30

12. Медикаментозное лечение дислипидемий................................................................................................................................. 31

12.1. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)............................................................................................................ 31

12.1.1. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы........................................................................... 31

12.1.1.1.Правастатин (Липостат®, BMS, США)............................................................................................. 31

12.1.1.2.Симвастатин (Зокор®, MSD, США)................................................................................................. 31

12.1.1.3.Флувастатин (Лескол® Форте, Новартис, Швейцария)................................................................... 32

12.1.1.4.Аторвастатин (Липримар®, Пфайзер, США)................................................................................... 32

12.1.1.5.Розувастатин (Крестор®, АстраЗенека, Великобритания)............................................................... 32

12.1.2. Статины-генерики............................................................................................................................................... 33

12.1.2.1. Генерики симвастатина....................................................................................................................... 33

12.1.2.2. Генерики аторвастатина...................................................................................................................... 34

12.1.3. Лечение статинами отдельных категорий больных.......................................................................................... 34

12.1.3.1.Дети...................................................................................................................................................... 34

12.1.3.2.Женщины............................................................................................................................................. 34

12.1.3.3.Пожилые пациенты............................................................................................................................. 35

12.1.3.4.Сахарный диабет 2 типа...................................................................................................................... 35

12.1.3.5.Гиполипидемическая терапия ВИЧ-инфицированных больных..................................................... 35

12.1.3.6.Больные с ХПН и пересаженными органами.................................................................................... 35

12.1.3.7.Больные, перенесшие операции на сосудах сердца........................................................................... 35

12.1.3.8.Больные с острым коронарным синдромом..................................................................................... 35

12.1.4. Безопасность терапии статинами........................................................................................................................................................................ 36

12.1.4.1. Предостережения и противопоказания к назначению статинов...................................................... 36

12.1.4.2. Способы контроля безопасности при терапии статинами................................................................ 36

12.1.5. Статины и печень................................................................................................................................................ 36

12.1.5.1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).... 36

12.1.5.2. Статины и цирроз печени.................................................................................................................... 36

12.1.5.3. Комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией

и хроническими заболеваниями печени............................................................................................ 36

12.1.6. Статины и мышечная система............................................................................................................................ 37

12.1.7. Статины и почки.................................................................................................................................................. 37

12.1.8. Статины и нервная система................................................................................................................................ 37

12.2. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты).................................................................................................................. 38

12.3. Никотиновая кислота и ее производные.................................................................................................................... 39

12.4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы)........................................................................................... 41

12.5. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты.......................................................................................................... 42

12.6. Ингибитор кишечной абсорбции холестерина эзетимиб......................................................................................... 43

12.7. Комбинированная гиполипидемическая терапия..................................................................................................... 45

13. Формирование приверженности к лечению гиполипидемическими препаратами.................................................................. 46

14. Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий............................................................................................................ 49

15. Приложения................................................................................................................................................................................. 52

16. Список литературы, используемый при подготовке рекомендаций........................................................................................ 55

Перечень клинических исследований.............................................................................................................................................. 56

Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций..................................................................................................................... 58

Состав комитета экспертов ВНОК по разработке рекомендаций................................................................................................. 58

4 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)

Список сокращений и условных обозначений

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангаотензинпревращающий фермент

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ACT - аспартатаминотрансфераза

АХАТ - ацил-холестерин-ацилтрансфераза

БАБ — бета-адреноблокаторы

БРА - блокаторы ангиотензиновых рецепторов

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПН - верхний порог нормы

ВСА - внутренняя симпатомиметическая активность

ГЛП — гиперлипопротеинемия

ГМК-КоА-редуктаза - гидроксиметил глутарил коэнзим

Аредуктаза ГТГ - гипертриглицеридемия ГХС — гиперхолестеринемия ДЛП — дислипидемия ДС — декстран сульфат ЖКТ - желудочно-кишечный тракт иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИС — иммуносорбция КАТ - коронарная ангиография КК - креатинкиназа КПФ - каскадная плазмафилырация КФК - креатинфосфокиназа ЛНП — липопротеины низкой плотности ЛПИД - лодыжечно-плечевой индекс давления ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛПП - липопротеины промежуточной плотности Лп(а) - липопротеин(а) малое ЛПЛ - липопротеинлипаза ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза МРТ - магнитно-резонансная томография МРА - магнитно-резонансная ангиография МС — метаболический синдром

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография нена-ЖК - ненасыщенные жирные кислоты нЖК - насыщенные жирные кислоты НК — недостаточность кровообращения НЭЖК — неэтерифицированные жирные кислоты ОКС — острый коронарный синдром омега-3 ПНЖК — омега-3 полиненасыщенные жирные

кислоты ОСА - общая сонная артерия ОХС — общий холестерин

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты

поли ЭХС - полиеновые эфиры холестерина

пост-р-ЛП — постремнантные липопротеины

пре-л-ХМ - прелигандные хиломикроны

ПА — плазмаферез

р-ЛП — ремнанты липопротеинов

СГЛП — семейная гиперлипидемия

СГХС — семейная гиперхолестеринемия

СД - сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

СК ГЛП — семейная комбинированная ГЛП

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая смертность

ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика

ТГ — триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТИМ - толщина (комплекса) интима-медиа

УДХК — урсодеоксихолевая кислота

ФР - факторы риска

ХМ - хиломикроны

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ХС-ЛВП - холестерин липопротеинов высокой

плотности ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой

плотности ХС-ЛОНП — холестерин липопротеинов очень низкой

плотности ХС-ЛПП - холестерин липопротеинов промежуточной

плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЭС поли-ЖК — эссенциалыгые полиеновые жирные

кислоты ЭФ - электрофорез

ЯМР — ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия CTSU - Clinical Trial Service & Epidemiological Studies Unit (Отдел Клинических и Эпидемиологических исследований в Оксфорде) HELP - Преципитация ЛНП гепарином NYHA - New York Heart Association (Нью-Йорская

ассоциация сердца) NCEP ATP III - National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III guidelines (Национальная образовательная программа CILIA по снижению ХС, III пересмотр по терапии у взрослых лиц) NLA - National Lipid Association (Национальная липидная ассоциация США)

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)

1. Актуальность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России

Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то по данным ВОЗ в 2000 году ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ: низкой физической активности, ожире­ния, липидных нарушений, повышенного АД, куре­ния. Повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов (ХС-ЛНП, ТГ) и низкий уровень ХС-ЛВП в плазме крови являются одними из важ­нейших ФР развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.

Разработка и внедрение в клиническую практи­ку в конце 80-х годов прошлого века ингибиторов синтеза XC — статинов, позволили существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ. Результаты клини-

2. Клинические рекомендации

Определение, классификация, уровень доказаннос­ти.

Клинические рекомендации созданы для того, чтобы помочь практическим врачам в принятии решений отно­сительно врачебной тактики в конкретных клинических ситуациях.

Настоящие рекомендации подготовлены с целью помощи практическим врачам в правильной поста­новке диагноза, определении лечебной стратегии, оценке степени риска развития и прогрессирования

ческих исследований с «твердыми» конечными точ­ками со статинами послужили весомым обоснова­нием для расширения показаний к назначению статинов у больных с OKC, АГ, СД 2 типа, у лиц, перенесших ТИА или инсульт, у пожилых больных. Последние годы ознаменовались значительным пересмотром существующих целевых уровней ХС-ЛНП в сторону их снижения у больных с высо­ким и очень высоким риском смерти от ССЗ. По данным европейского исследования EUROASPIRE, в котором ведется наблюдение за динамикой ФР и ССЗ, в Европе назначение статинов за последнее десятилетие возросло с 32,2% до 88,8%. Однако достижение целевых уровней ХС-ЛНП остается пока на уровне 40%. Одна из основных проблем по улучшению терапии статинами как в Западной, так и в Восточной Европе заключается в низкой при­верженности больных к терапии статинами. В Российской Федерации ситуация с применением статинов остается далекой от оптимальной. Основная задача настоящих рекомендаций состоит в том, чтобы преодолеть этот недостаток.

атеросклероза, результатов лечения и наблюдения пациентов с различными нарушениями липидного обмена.

Коррекция ФР и терапия ДЛП включает в себя немедикаментозные меры профилактики атероскле­роза и медикаментозную терапию ДЛП. Для оценки реальной пользы назначаемого вмешательства реко­мендуется пользоваться таблицами по классификации рекомендуемых вмешательств (Таблица 1) и уровню их доказанности (Таблица 2).

3. Липиды и липопротеины плазмы крови

Основными липидами плазмы крови человека
являются XC, эфиры XC, ТГ, ФЛ, а также длинно-
цепочечные ЖК в составе ТГ, ЭХС и ФЛ. Все моле­
кулы липидов входят в состав липопротеиновых
частиц. XC и ФЛ являются структурными компо­
нентами всех клеточных мембран.
Неэстерифицированный (свободный) XC является
предшественником желчных кислот, стероидных, в
частности, половых гормонов, витамина Д. ФЛ
являются основным структурным компонентом
всех клеточных мембран и внешнего слоя липопро­
теиновых частиц. ТГ — гидрофобные эфиры ЖК и
глицерина, которые поступают в кровоток либо в
составе хиломикронов, либо липопротеинов очень
низкой плотности. В процессе липолиза из этих

частиц образуются соответственно ремнанты ХМ или ЛПП и свободные ЖК.

Синтез ХС происходит во всех клетках организ­ма, но наиболее интенсивно - в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил-КоэнзимаА (КоА), реак­ция катализируется ферментом р-гидрокси-(3-метилглютарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазой, кото­рый является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.

В мембранах клеток ХС влияет на их биофизи­ческое состояние, в частности, обеспечивая жест­кость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерифика-ции ХС происходит при участии фермента ацил-

б

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6)

холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС чего образуются ЛНП и свободные жирные кисло-

являются формой запаса внутриклеточного ХС, ты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой

который при необходимости высвобождается из натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у муж-

эфиров и входит в состав клеточных мембран. В чин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ > 1,7

отличие от внутриклеточной реакции этерифика- ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых забо-

ции, этерификация ХС в плазме крови происходит леваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в

при участии фермента: лецитин-холестерин-ацил- первые часы после приёма пищи, особенно жир-

трансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о ной. Такое состояние обзначают как постпранди-

нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего альная липемия.

времени нормальное содержание общего ХС плаз- Основными ФЛ плазмы крови являются фосфа-
мы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в тидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле
настоящее время уровень ОХС > 5 ммоль/л считает- ФЛ выделяют полярную «головку», образованную
ся повышенным. После однократного приёма жир- фосфорной кислотой и азотистым основанием и
ной пищи уровень ХС в крови не повышается, ориентированную к наружной водной фазе, и учас-
однако если пищу с высоким содержанием насы- ток неполярных цепей насыщенных и/или ненасы­
щенных жиров употреблять регулярно и длительно, щенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру
то это, несомненно, приведет к повышению кон- липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль погра-
центрации ОХС в крови. ничного слоя между плазмой крови и гидрофобным
ТГ представляют собой сложные эфиры треха- ядром липопротеиновой частицы, состоящим из
томного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме
ТГ накапливаются в жировой ткани и являются колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л.
резервным источником энергии, которая расходу- Неэтерифицированные жирные кислоты
ется в случае длительной физической нагрузки или (НЭЖК) транспортируются в плазме крови в свя-
при недостаточном питании (голодании). Распад занной с альбумином форме из места их хранения в
ТГ в жировых депо осуществляется с участием спе- составе ТГ жировой ткани к местам утилизации -
цифических липаз. В плазме крови ТГ находятся в печени и мышцам. В результате действия липазы в
составе наиболее крупных липопротеиновых час- плазму крови высвобождаются НЭЖК и глицерин,
тиц - ХМ и ЛОНП. Липолиз хиломикронов и этот процесс стимулируется стрессом, голоданием
ЛОНП осуществляется при участии фермента пери- и недостаточностью инсулина. Скорость обмена
ферической ЛПЛ, молекулы которой связаны с НЭЖК очень велика. Основными местами их окис-
эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, ления в состоянии покоя являются печень и сердце,
находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более а во время физических нагрузок — скелетные
мелкие и плотные частицы, которые называются мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается
ремнантами ХМ и липопротеинами промежуточ- печенью и подвергается реэтерификации, с образо-
ной плотности (ЛПП). С участием другого фермен- ванием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плазме
та — печёночной липазы происходит частичный крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8
липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате ммоль/л.

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 7

4. Метаболизм липидов и липопротеинов

4.1. Аполипопротеины

Аполипопротеины являются специфическими бел­ками липопротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами.

Апопротеины выполняют три основные функции: способствуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ; регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, печёночной липазой; связы­вают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.

Аполипопротеин А

Аполипопротеины (апо А) являются главными бел­ковыми компонентами ЛВП и подразделяются на апо A-I и апо А-II. Апо A-I обеспечивает связывание час­тицы ЛВП с соответствующими рецепторами. Если в частице ЛВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-П способствует улучшению липид-связывающих свойств апо A-I. Помимо своей рецепторной функции апо A-I является кофактором фермента ЛХАТ.

Аполипопротеин В

Аполипопротеин В (апо В) - наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен: выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛОНП, ЛПП и ЛНП, тогда как апо В-48, обнаруживают только в ХМ. Апо В-100 синтезируется в печёночных клетках и является лиган-дом (связывающим элементом) ЛНП к рецепторам, которые по наименованию апобелка, обозначают как апо В-рецепторы. Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в состав хиломикронов и ремнан-тов хиломикрон, однако, в отличие от апопротеина В-100, таким лигандом не является, и ремнанты хило­микрон удаляются из крови посредством рецепторов, которые «распознают» апопротеин Е, который также является структурным апобелком ремнант хиломик­рон.

Аполипопротеины С

Аполипопротеины С (апо С) представляют собой три различных апопротеина, которые входят в состав как ЛОНП, так и в минимальных количествах ЛВП. Апо C-I является активатором фермента ЛХАТ, апо С-П - активатором фермента ЛПЛ, апо С-Ш оказыва­ет ингибирующий эффект на этот фермент.