Информационный блок. Популяционная генетика человека изучает распределение аллелей отдельных генов в группах людей, закономерности изменения этого распределения во времени и по

Популяционная генетика человека изучает распределение аллелей отдельных генов в группах людей, закономерности изменения этого распределения во времени и по территории, причины неравномерного распределения аллелей. Это позволяет прогнозировать количество некоторых наследственных заболеваний в поколениях и целенаправленно планировать медицинские мероприятия.

Вариабельность распространения аллелей в популяциях людей зависит от действия различных факторов. Различают популяционные факторы, влияющие на изменения частот аллелей и частот генотипов. На изменение частот аллелей в популяции влияют мутации, миграция, естественный отбор и генетический дрейф. Частота встречаемости генотипов в популяции подвержена влиянию определенных типов скрещивания, в том числе инбридинга и ассортативного подбора супружеских пар.

Мутационный процесс создает новые аллели, но действие его не направленно. В силу этого он не приводит к выраженному преобладанию концентрации одних аллелей над другими, а лишь поставляет материал для отбора. Современный человек в повседневной жизни испытывает воздействие химических, физических и других факторов, обладающих мутагенным эффектом, в результате которого могут возникнуть мутации, снижающие жизнеспособность популяции в целом. Эта часть наследственной изменчивости популяции, называется генетическим грузом, является непосредственным следствием генетического полиморфизма и своеобразной платой за экологическую и эволюционную гибкость.

Естественный отбор в силу воздействия на фенотипы организмов комплекса факторов, осуществляется по многим направлениям. В результате формируются генофонды, сбалансированные по набору и частотам аллелей, обеспечивающих в данных условиях достаточную выживаемость популяции.

Миграция населения и сопутствующая ей метисация проявляется в неравномерном распределении по планете некоторых заболеваний, тяжести их протекания в разных человеческих популяциях, индивидуальных особенностях развития патологических процессов, различиях в реакциях на лечебное воздействие.

Дрейф генов – это случайное, неадаптивное изменение соотношения аллелей. Для популяций из одного географического района, но изолированных в репродуктивном отношении от других, причиной различий в концентрации аллелей может быть дрейф генов. Так, частота встречаемости второй группы крови достигает у индейцев племени черноногих 80%, а у индейцев из штата Юта – всего 2%.

Инбридинг (близкородственные браки) обусловлены социально-психологическими, религиозными, имущественными и другими факторами. Известно, что у христиан браки запрещены с родственниками до третьей степени родства, а мусульман – до второй. Например, в королевстве Норвегия вступление в брак с «не норгами» запрещалась, в результате среди норгов увеличилась частота встречаемости болезни Дауна.

Ассортативные браки (фр. assorti – подобранный) – браки, при которых выбор брачного партнера неслучаен. Такие браки ведут к изменению частоты некоторых генов в популяции, в результате возникает отклонение от панмиксии, что приводят к снижению жизнеспособности данной популяции. При ассортативных браках обнаруживается тенденция к большому сходству некоторых фенотипических черт у брачных партнеров (дебилы вступают в брак с дебилами), что служит причиной увеличения частоты встречаемости ряда психических заболеваний (шизофрения, неврозы, алкоголизм, олигофрения). Таким образом, формируются субпопуляции с повышенным риском заболеваемости потомства.

Различия в генетической и демографической структуре разных популяций обуславливают и различия в особенностях распространения в них наследственных болезней. Частота встречаемости наследственных болезней колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. Например, в странах Западной Европы и России наиболее распространенными являются заболевания: галактоземия (1:20 000 - 1:40 000); гистидинемия (1:17 000); муковисцидоз – 1:1200 - 1:5000; гиперлипопротеинемия достигает 1:100-1:200; гемофилия – 1:10 000; гипотиреоз – 1:7000; синдром мальабсорбции – 1:3000; адреногенитальный синдром – 1:5000. Встречаемость фенилкетонурии составляет: в России 1:7900 новорожденных; в Белоруссии, Чехии, Словакии и Польше до 1: 210851; в Японии 1:100 000; в Австрии – 1:12 000; в Финляндии-1:43000.

Хорошо известны примеры накопления отдельных наследственных болезней не только в малых изолированных популяциях, но и в значительных по численности этнических группах. Так, распространенность заболеваний Тея-Сакса, Нимана-Пика, Гоше характерна для популяций евреев-ашкенази; семейная средиземноморская лихорадки чаще встречается у армян, проживающих компактно в Сирии (г.Алеппо).

Финляндия представляет собой изолят, где смешанным бракам препятствуют большое количество географических преград (озёр и островов), что приводит к увеличению частоты встречаемости такого редкого заболевания, как, нефротический синдром.

На атолле Пенгелан в Тихом океане в 1927 году численность популяции составляла 1000 человек. После эпидемии брюшного тифа, завезенного исследователями, осталось лишь 30 человек. К 2005 году количество жителей увеличилось до 2000, среди которых у 5% (1 человек из 20) наблюдалась цветовая слепота (ахромотоксия) в результате эффекта родоначальника.

В одном изолированном племени Туркмении, которое изначально произошло от 4 семей, в 1850 году насчитывалось 1000 человек, в 2005 году - 20000. Жители этой страны страдают от своеобразного ожирения и врожденной катаракты: дети рождаются с весом более 5 килограммов, к 5 месяцам достигают 15.

Хорея Генингтона в США была завезена 3-мя англичанами. В настоящее время больны 7000 людей.

На побережье Югославии и острове Млет распространен специфический кератоз (1:2000), при котором кожа на ладонях и стопах больных имеет уплотнения.

В Юго-западной части Тихого океана в королевстве Тонга все жители являются потомками одной семьи и страдают от сахарного диабета и ожирения.

Наиболее важным фактором, определяющим генетическую структуру среднеазиатских популяций, является высокий коэффициент инбридинга, (составляет 0,01%, что выше, чем частота большинства генов, обуславливающих рецессивные заболевания в популяции). Основную часть генетического груза наследственной патологии глаз в этих регионах составляют: аутосомно-рецессивные заболевания – 8 больных на 10 000 населения; аутосомно-доминантные и Х-сцепленные рецессивные встречаются реже – 1 больной на 10 000 населения. Изолированные заболевания органа зрения (без сопутствующей патологии других органов и систем) с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования отмечены с частотой 5,4 больных на 10 000 населения. Примерно с такой же частотой встречались наследственные глазные заболевания, входящие в состав синдромов (5,5 больных на 10 000 населения), т.е. сочетались с поражением других органов и систем или были результатом наследственных нарушений различных видов обмена веществ, патологии соединительной ткани. Наиболее часто встречающимся среди аутосомно-рецессивных изолированных заболеваний глаз является болезнь зрительно-нервного аппарата – 2,4 человек на 10 000 населения. Распространенность аутосомно-доминантных изолированных болезней – 1,6:10000.

На втором месте по частоте встречаемости наблюдаются:

- врожденные катаракты обоих глаз (помутнение хрусталика) в сочетании с микрофтальмом (уменьшение глазного яблока) – 0,7 человек на 10 000 населения;

- врожденные катаракты в сочетании с микрокорнеа (малый диаметр роговицы – 9,5 мм при рождении, менее 11 мм – у взрослого) обоих глаз – 1 человек на 10 000 населения.

- пигментная абиотрофия (прогрессирующее поражение сетчатки), связанная с генной мутацией, вызывающей дефект фермента, контролирующего пигментный обмен. При обследовании больных с аутосомно-рецессивным типом наследования, абиотрофия выявлена у 39,2% из 2000 человек; с аутосомно-доминантным – у 12%; сцепленным с Х-хромосомой – 2,2% больных. Спорадические случаи составили 46,6%.

На третьем месте находятся врожденные глаукомы (повышенное внутричерепное давление с последующим поражением зрительного нерва). Распространенность глауком колеблется в пределах 1:10000-1:12000. Развитие наследственной глаукомы связано с копиями гена CYP1B1, «семейства» цитохромов Р450. При наличии или образовании новых изолятов возможно накопление отдельных нозологических форм заболеваний. Например, амавроза Лебера в Гиссарском районе Таджикистана встречается в основном в кишлаках, где живут узбеки из рода «барлос».

В популяциях Средней Азии генетически детерминированная системная патология установлена у 51,6% жителей. В целом для популяций с высокой частотой кровно-родственных браков характерным результатом является инвалидность по наследственным заболеваниям глаз (10 человек на 10 000 населения). Наиболее частые среди них аутосомно-рецессивные синдромы Лоуренса-Барде-Бидля-Муна; лейкодистрофия, синдром Ушера. Синдром Лоуренса характеризуется наличием различных форм абиотрофий, ожирения, гипогенитализма, полидактилий, умственной отсталости в сочетании с неврологической симптоматикой (спастические параплегии, судороги), могут быть пороки развития сердца, мозга. Лейкодистрофия имеет несколько форм, главными признаками заболевания являются: атрофия зрительного нерва, нистагм, прогрессирующая потеря психомоторных навыков. При синдроме Ушера с рождения выявляется атрофия зрительного нерва и нейросенсорная глухота разной степени.

Повышенная частота встречаемости болезни Гоше отмечена в популяциях евреев и считается еврейским наследственным заболеванием. Распространённость составляет 1:100000. Развивается заболевание в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, которая приводит к накоплению глюкоцереброзида во всех органах (селезёнке, печени, почках, лёгких, головном и спинном мозге), вызывая интоксикацию. Ген болезни локализован на длинном плече первой хромосомы. Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, затруднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, судороги; смерть наступает на первом году жизни.

Ювенильная форма болезни Гоше поражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникает пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. Наследуется аутосомно-рецессивно.

Муковисцидоз – системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Характеризуется изменением в гене белка, участвующего в переносе ионов хлора через клеточную мембрану. Это приводит к нарушению выработки слизи, патологии потовых желёз, секреции эндокринных желез, поражению желудочно-кишечного тракта, половых органов, дыхательной системы (хронического бронхита, эмфиземы легких, полисегментарной пневмонии). Прогноз неблагоприятный. Летальность составляет 50-60 %, среди детей раннего возраста – выше. Частота встречаемости муковисцидоза оценивается в пределах от 1 на 2500 до 1 на 4000 новорожденных. Наследуется аутосомно-рецессивно. Встречается в России с частотой 1:4900, в Европе у представителей белой расы – 1:5100, поэтому включено в число наследственных болезней, подлежащих неонатальному скринингу. В Башкортостане выявлено девять мутаций гена, «европейская» мутация найдена у русских и татар, а «тюркская» – у татар и башкир. Монголоидные предки башкир в виде тюркских кочевников начали проникать на Южный Урал с востока в 1-м тысячелетии н.э., а к концу 1-го тысячелетия заняли всю Башкирию, уничтожив автохтонные европеоидные народы. Миграция населения, когда в Приуралье и Поволжье начали проникать с востока монголоидные предки татар, тюркские кочевники, являющиеся предками современных евреев, привела к широкому распространению болезни.

Частота встречаемости заболевания Вильсона-Коновалова составляет 30 случаев на миллион. География болезни Вильсона (наследование аутосомно-рецессивное) охватывает весь мир. типу. У некоторых народов заболевание встречается чаще, например, у жителей Сардинии и китайцев, редко у жителей Африки. У евреев-ашкенази её частота в тридцать раз превышает среднемировую. В некоторых этнических группах, наряду с широко известными, можно обнаружить «молодые» мутации, свойственные только данным этносам. Например, у представителей татарской национальности выявлена мутация, которая нигде больше не встречается. Молекулярно-генетический анализ позволил исследователям предположить её тюркское происхождение. Болезнь Вильсона-Коновалова связана с генной мутаций, вызывающей нарушение обмена меди и её накопление в организме человека. В результате токсического действия меди поражаются клетки головного мозга, печени. Если медьснижающая терапия начата на ранних стадиях заболевания при незначительных проявлениях неврологического симптома, состояние больных может нормализоваться. В запущенных случаях, этого не происходит.

Подагра относится к наследственным болезням, связанным с нарушением пуринового и пиримидинового обмена. Встречаемость заболевания у мужчин составляет 5-13,6 случаев на 1000 человек, у женщин – 1,5-6,4 случаев на 1000, популяции в общем – 0,27. Распространена подагра в наиболее развитых странах среди материально благополучных людей и связана со значительным употреблением продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба), алкогольных напитков и курении. При подагре происходит избыточный синтез мочевой кислоты, её солей в организме и накопление уратов в хрящевых и других тканях. Семейная предрасположенность подагры подтверждается изучением многочисленных родословных. Клиническая картина подагры в ХХ веке отличается от подагры, описанной ранее: вместо острых приступообразных форм наблюдается хроническое течение. Поражаются коленные, голеностопные суставы, а также суставы пальцев рук, локтей, запястий. Помимо острых приступов боли могут наблюдаться резкие изменение настроения, тошнота, изжога, повышенная возбудимость. Тип наследования - аутосомно- доминантный.

Контрольные вопросы по теме занятия

1. Предмет изучения популяционной генетики человека.

2. Факторы, определяющие вариабельность распространения аллелей в популяциях людей.

3. Примеры и частота встречаемости наследственных болезней в разных этнических группах.

4. Болезнь Гоше, распространенность, причина возникновения, симптомы, формы заболевания.

5. Муковисцидоз, частота встречаемости, причина возникновения, симптомы, тип наследования.

6. Подагра, география заболевания, частота встречаемости, симптомы, профилактика.

7. Частота встречаемости заболевания Вильсона-Коновалова, симптомы.